Sirolimus (Rapamycin), ein mTORC1-Inhibitor, ist von der FDA (Mai 2015) und EMA-zertifiziert (...
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| ID | BMA-TSC1-LAM |
|---|---|
| Art | Therapeutische Relevanz |
| Status | reviewed 2026-05-04 | pending_clinical_signoff | actionability review required |
| Erkrankungen | DIS-LAM |
| Quellen | SRC-MILES-MCCORMACK-2011 |
Fakten zur Handlungsfähigkeit
| Biomarker | BIO-TSC1 |
|---|---|
| Variante | TSC1 oder TSC2 Funktionsverlust (LAM-Kontext — somatisch in sporadischer LAM, Keimlinie in TSC-assoziierter LAM); mTORC1 Hyperaktivierung ist das therapeutische Ziel unabhängig von TSC1-Vs-TSC2-Spezifität |
| Erkrankung | DIS-LAM |
| ESCAT-Stufe | IA |
| Empfohlene Kombinationen | sirolimus (target trough 5–15 ng/mL; start 2 mg/day PO, adjust to trough; continuous indefinitely for progressive LAM), everolimus 10 mg PO QD (TSC-associated LAM and renal AML; EXIST-2 dosing) |
| Kontraindizierte Monotherapie | sirolimus in pregnancy — embryo-fetal toxicity; mandatory contraception, hormonal contraceptives (estrogen-containing) — LAM is estrogen-sensitive; progesterone-only or non-hormonal methods preferred |
| Zusammenfassung der Beweise | Sirolimus (rapamycin), an mTORC1 inhibitor, is FDA-approved (May 2015) and EMA-approved (2017) for treatment of LAM in adults. MILES phase III RCT (McCormack et al., NEJM 2011): N=89 (46 sirolimus, 43 placebo); 12-month treatment + 12-month observation. Primary endpoint: FEV1 change from baseline to 12 months (mL/month rate). FEV1 slope: +1 mL/month (sirolimus) vs -12 mL/month (placebo); difference 11 mL/month (p<0.001). Secondary: FVC improvement, VEGF-D reduction, 6-min walk improvement, QoL. After 12-month observation: benefits partially lost (FEV1 decline resumes), suggesting need for continuous therapy. mTOR inhibition does not eliminate LAM cells but controls their mTORC1-driven proliferation. Everolimus is used for TSC-associated LAM and for renal angiomyolipoma (EXIST-2). VEGF-D ≥800 pg/mL is a diagnostic biomarker (non-invasive diagnosis of LAM possible in right clinical context without biopsy). |
Anmerkungen
Escat IA (FDA-genehmigte Phase III RCT). Sirolimus heilt LAM nicht — TSC1/TSC2-defiziente LAM-Zellen bestehen, aber ihre mTORC1-getriebene Proliferation wird unterdrückt. Therapie ist unbestimmt. Überwachung: Lungenfunktionstests (PFTs) q3–6 Monate; HRCT jährlich oder wenn Symptome sich ändern; Sirolimos-Talspiegel (Ziel 5–15 ng/ml); VEGF-D (Diagnose und Überwachung). Wechselwirkungen: Sirolimus ist ein CYP3A4-Substrat und Hemmstoff – vermeiden starke CYP3 A4-Inhibitoren (Zylinder erhöhen die Sirolimosspiegel) und Induktoren (Rifampin senkt die Spiegel). TSC-assoziierte LAM vs. sporadische LAM: klinische Behandlung identisch; TSC Patienten müssen auch auf SEGA, renale AML (sowohl everolimus-behandelbare) und andere TSC Manifestationen überwacht werden. Lungentransplantation: für fortgeschrittene LAM (FEV1 < 40% vorhergesagte, signifikante Hypoxämie); Sirolimus wird typischerweise peri-transplantiert (Impairs Heilung) gehalten und in einigen Zentren wieder nach der Transplantation aufgenommen.
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