POLE keimlinienpathogene Varianten in der Exonuklease (Proofreading) Domäne verursachen Polymera...
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| ID | BMA-POLE-GERMLINE-POLYMERASE-PROOFREADING |
|---|---|
| Art | Therapeutische Relevanz |
| Status | reviewed 2026-05-18 | pending_clinical_signoff | actionability review required |
| Erkrankungen | DIS-CRC |
| Quellen | SRC-NCCN-GENETIC-FAMILIAL-CRC-2025 |
Fakten zur Handlungsfähigkeit
| Biomarker | BIO-POLE-GERMLINE |
|---|---|
| Variante | POLE keimlinienexonuklease-domain-pathogen (PPAP — Polymerase-Korrekturlesen–assoziierte Polyposis) |
| Erkrankung | DIS-CRC |
| ESCAT-Stufe | IIA |
| Empfohlene Kombinationen | colonoscopy q1-2y starting age 20-25 with polypectomy, EGD q3y from age 30, endometrial sampling + TVUS q1-2y from age 30-35 (women), annual urinalysis from age 30, for POLE-mutant advanced CRC / endometrial: pembrolizumab 200 mg q3w — high response rate in ultramutator setting (NCCN Category 1 for TMB-H or MSI-H), cascade testing to first-degree relatives; specific to exonuclease-domain variants (Pro286Arg, Val411Leu most common) |
| Zusammenfassung der Beweise | POLE keimbahnpathogene Varianten im Exonuklease- (Proofreading)-Bereich verursachen Polymerase-Korrektur-assoziierte Polyposis (PPAP) – gekennzeichnet durch abgeschwächte/Oligopolypose (typischerweise <100 Adenome), frühzeitig auftretende Kolorektalkarzinom, erhöhtes Endometrium-Krebsrisiko bei Frauen und charakteristischer Ultramutatortumor-Phänotyp (TMB >100 Mut/Mb) mit potenzieller Immuntherapie-Responsivität. Bestätigtes Überwachungsprotokoll (Lynch-like; per NCCN Genetisch/Familien-SRC 2025): Koloskopie q1-2y beginnendes Alter 20-25, EGD q3y ab 30, Endometriumprobenahme + TVUS q1-2y ab 30-35 bei Frauen, Urinanalyse jährlich ab 30 (Überlappung mit Lynch-Organspektrum). Der Ultramutator-Phänotyp in POLE-mutant-Tumors prognostiziert den Immuntherapie-Vorteil (hohes TMB) — Pembrolizumab ist FDA-genehmigt für TMB-hohe (≥10 Mut/Mb) fortgeschrittene solide Tumore unabhängig vom Gewebe; POLEmutant CRC und endomerialer Nutzen erscheint in kleinen Reihen signifikant. ESCAT IIA (Prädisposition + Tumor-Phenotyp-Wirkbarkeit). |
Anmerkungen
STUB — Wave A+B germline expansion. Linked Indication: IND-LYNCH-CARRIER- SURVEILLANCE used as closest-fit (POLE-specific Indication does not yet exist; PPAP overlaps Lynch surveillance for CRC + endometrial). Note that IND-ENDOMETRIAL-STAGE-I-POLE-OBSERVATION exists for the somatic-POLE endometrial-treatment context — distinct from germline-carrier surveillance handled here. Two-Clinical-Co-Lead signoff queued. Variant classification matters: only exonuclease-domain variants (Pro286Arg, Val411Leu, Ser297Phe) drive PPAP — non-exonuclease variants are usually uncertain significance.
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