POLD1 variantes patogênicas germinais no domínio exonuclease (leitura de prova) causam PPAP —...
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| ID | BMA-POLD1-GERMLINE-POLYMERASE-PROOFREADING |
|---|---|
| Tipo | Relevância terapêutica |
| Estado | reviewed 2026-05-18 | pending_clinical_signoff | actionability review required |
| Doenças | DIS-CRC |
| Fontes | SRC-NCCN-GENETIC-FAMILIAL-CRC-2025 |
Fatos de ação
| Biomarcador | BIO-POLD1-GERMLINE |
|---|---|
| Variante | Pold1 germinal exonuclease-domain patogênico (PPAP — poliposição associada à correcção de polimerase) |
| Doença | DIS-CRC |
| Nível ESCAT | IIA |
| Combinações recomendadas | colonoscopy q1-2y starting age 20-25 with polypectomy, endometrial sampling + TVUS q1-2y from age 30-35 (women); consider earlier given higher endometrial risk vs POLE, discussion of risk-reducing hysterectomy + BSO after childbearing (INTENSIFIED-track conversation), EGD q3y from age 30, annual urinalysis from age 30, for POLD1-mutant advanced disease: pembrolizumab 200 mg q3w — high response rate in TMB-H ultramutator setting |
| Resumo das provas | POLD1 germline pathogenic variants in the exonuclease (proofreading) domain cause PPAP — similar to POLE-PPAP but with a stronger endometrial-cancer signal in women (lifetime endometrial risk ~50% per published cohorts). Phenotype includes attenuated polyposis with early-onset CRC, endometrial cancer, and CNS tumors in some families. Confirmed-carrier surveillance protocol (Lynch-like): colonoscopy q1-2y starting age 20-25, endometrial sampling + TVUS q1-2y from age 30-35 in women (consider earlier given higher endometrial risk than POLE), EGD q3y from age 30, urinalysis q1y from age 30. Tumor ultramutator phenotype (TMB high) suggests immunotherapy responsiveness in advanced disease; pembrolizumab FDA- approved for TMB-H solid tumors. Risk-reducing hysterectomy + BSO after childbearing is reasonable to discuss in POLD1 carriers (analogous to Lynch INTENSIFIED-track decision). ESCAT IIA. |
Notas
STUB — Expansão da linha germinativa da onda A+B. Indicação ligada: IND-LYNCH-CARRIER- SURVEILLANCE usada como mais próxima; não existe indicação específica da Pold1. Sinal biclinical-Co-Lead em fila. Classificação de variação: apenas variantes de domínio de exonuclease (Ser478Asn, Pro327Leu, Leu474Pro mais comum) drive PPAP. Risco de câncer endometrial em portadores de Pold1 parece maior do que POLE — suporta vigilância endometrial mais densa + discussão de cirurgia com baixo risco de redução na conclusão da gravidez.
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