Fusões NRG1 (~0,2% NSCLC; enriquecido em adenocarcinoma mucinoso invasivo, nunca fumante) d...
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| ID | BMA-NRG1-FUSION-NSCLC |
|---|---|
| Tipo | Relevância terapêutica |
| Estado | reviewed 2026-05-03 | pending_clinical_signoff | actionability review required |
| Doenças | DIS-NSCLC |
| Fontes | SRC-ESMO-NSCLC-METASTATIC-2024 SRC-NCCN-NSCLC-2025 |
Fatos de ação
| Biomarcador | BIO-NRG1-FUSION |
|---|---|
| Variante | fusão genética NRG1 — qualquer parceiro de fusão (CD74-NRG1 mais comum em adenocarcinoma mucinoso pulmonar; ATP1B1-Nrga1, SLC3A2-NGA1; detectado por RNA-seq ou FISH) |
| Doença | DIS-NSCLC |
| Nível ESCAT | IIA |
| Combinações recomendadas | zenocutuzumab 750 mg IV q2w em monoterapia (pós-platina ou pós-ICI; regime CRESTONE) |
| Resumo das provas | NRG1 fusions (~0.2% NSCLC; enriched in invasive mucinous adenocarcinoma, never-smokers) drive tumor growth via HER3 activation and downstream PI3K/AKT signaling. Zenocutuzumab (MCLA-128), an anti-HER2/HER3 bispecific antibody that blocks NRG1 binding to HER3, received FDA accelerated approval (Nov 2024) for NRG1 fusion-positive locally advanced or metastatic NSCLC and pancreatic adenocarcinoma after prior systemic therapy. CRESTONE trial (Schram et al. JCO 2024): NRG1-fusion NSCLC cohort — ORR 33% (RECIST), mDOR 7.4 mo, mPFS 8.1 mo in previously treated patients; disease control rate 73%. NRG1 fusions are mutually exclusive with EGFR, ALK, ROS1, KRAS G12C in the vast majority of cases. Standard NTRK/RET/MET panel may miss NRG1 — RNA-based sequencing required. |
Notas
ESCAT IIA (aprovação acelerada, dados de ensaios em cesta; fase III confirmatória pendente). Sequenciamento do RNA é necessário — as fusãos NRG1 não são detectadas de forma confiável por painéis NGS baseados em DNA devido a grandes pontos de interrupção intrrónicos. Mecânica Zenocutuzumab: bloqueia ligando NRG1, a ligação HER3, impedindo a heterodimerização HER2-HER3 e a sinalização oncogénica a jusante — distinta dos inibidores da quinase e não suscetível a mutações de guardião. Os tumores NSCLC de fusão NRG1 são tipicamente resistentes ao ICI (baixo TMB, baixo PD-L1); não atrasem o zenocutuzumab para o rechalhange ICI. KRAS, EGFR, ALK teste ainda necessário — NRG 1 raramente ocorre com esses drivers.
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