Cutaneous melanoma with somatic NF1 loss-of-function mutation (frameshift / nonsense / sp...

Детермінований перегляд YAML-сутності з джерельної бази. Клінічний авторитет лишається за вказаними source ID та статусом клінічного sign-off.

ID	`RF-MELANOMA-NF1-MUT-CANDIDATE`
Тип	Тривожна ознака
Статус	переглянуто 2026-04-29 \| очікує клінічного підпису
Хвороби	`DIS-MELANOMA`
Джерела	`SRC-CIVIC` `SRC-ESMO-MELANOMA-2024` `SRC-NCCN-MELANOMA-2025`

Походження тривожної ознаки

Визначення	Шкірна меланома з соматичною NF1 LOF-мутацією (frameshift / nonsense / splice / велика делеція) і відсутністю канонічного BRAF V600 / NRAS Q61 драйвера — відповідає NF1-підтипу TCGA Cell 2015 чотиригеномної класифікації (~14% шкірних меланом). На MVP — лише інформаційний: FDA-схваленої NF1-направленої таргетної терапії при меланомі не існує (2026); MEK-інгібітор монотерапія (селуметиніб, траметиніб) має активність при RASopathy-асоційованій MPNST та плексиформній нейрофібромі, але не схвалена для NF1-mut меланоми. Фенотип: висока UV-мутаційна навантаження, сонцеекспоновані ділянки, переважно старші пацієнти — типово відмінні кандидати на ICI (anti-PD-1 монотерапія або ipi/nivo) через високу TMB. Прапорець потрібен щоб поверхневити (а) eligibility до MEK / SHP2 / RAS-інгібітор досліджень та (б) імпліцитний "no BRAF / NRAS driver" статус, що виключає таргетну терапію 1L.
Клінічний напрям	investigate
Категорія	high-risk-biology

Логіка спрацьовування

{
  "all_of": [
    {
      "any_of": [
        {
          "finding": "nf1_mutation",
          "value": "pathogenic"
        },
        {
          "finding": "nf1_mutation",
          "value": true
        },
        {
          "finding": "nf1_status",
          "value": "loss_of_function"
        },
        {
          "finding": "nf1_lof",
          "value": true
        }
      ]
    },
    {
      "any_of": [
        {
          "finding": "braf_v600",
          "value": false
        },
        {
          "finding": "braf_v600_status",
          "value": "wild_type"
        },
        {
          "finding": "braf_mutation",
          "value": false
        }
      ]
    },
    {
      "any_of": [
        {
          "finding": "nras_q61",
          "value": false
        },
        {
          "finding": "nras_status",
          "value": "wild_type"
        },
        {
          "finding": "nras_mutation",
          "value": false
        }
      ]
    }
  ],
  "type": "biomarker"
}

Нотатки

TCGA-підтипізація шкірної меланоми (Cell 2015): BRAF-mut (~50%), RAS-mut (~28%), NF1-mut (~14%), triple-WT (~9%). NF1-mut меланоми часто мають вторинні RAS-pathway альтерації (RASA2, PTPN11), але канонічні гарячі точки BRAF V600 та NRAS Q61 зазвичай відсутні. UV-сигнатурне мутаційне навантаження — серед найвищих з чотирьох підтипів, що транслюється у чутливість до ICI. **Терапевтичні наслідки (MVP-консервативно):** - Перша лінія: anti-PD-1 монотерапія (пембролізумаб / ніволумаб) АБО іпілімумаб + ніволумаб комбо (CheckMate-067) за fitness і статусом мет в мозок — як і для triple-WT / загального ICI-eligible меланоми. - Немає BRAF/MEK таргетної індикації (BRAF V600 відсутній). Траметиніб монотерапія off-label для NF1-mut меланоми показала обмежену активність (case series, ORR <20%) — не рекомендовано NCCN / ESMO 2024. - Eligibility до досліджень: SHP2-інгібітори (RMC-4630, TNO155), pan-RAS-інгібітори (RMC-6236), MEK + SHP2 комбо — у ранніх фазах залучають NF1-LOF пухлини. **Чому окремий RF (а не просто "no driver"):** NF1-LOF несе імпліцитний активний RAS-pathway статус, що аргументує проти майбутніх compassionate-use запитів на single-agent MEK, і є позитивним маркером для скринінг...

Де використовується

У YAML-корпусі не знайдено зворотних посилань.