MSH6 somatic loss-of-function in crc produces dMMR/MSI-H phenotype. Pan-tumor MSI-H ICI e...

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ID	`BMA-MSH6-SOMATIC-CRC`
Tipo	Relevância terapêutica
Estado	reviewed 2026-04-27 \| pending_clinical_signoff \| actionability review required
Doenças	`DIS-CRC`
Fontes	`SRC-CIVIC` `SRC-ESMO-COLON-2024` `SRC-NCCN-COLON-2025`

Fatos de ação

Biomarcador	`BIO-DMMR-IHC`
Variante	MSH6 perda somática de função (dMMR/MSI-H)
Doença	`DIS-CRC`
Nível ESCAT	IA
Combinações recomendadas	pembrolizumab em monoterapia (1L mCRC dMMR, KEYNOTE-177), dostarlimab (neoadjuvante dMRM rectal, fora do rótulo), nivolumab + ipilimumab (2L + mCRC DMMR e CheckMate-142)
Contraindicated monotherapy	FOLFOX/ FOLFIRI 1L no dMMR mCRC (inferior ao IC), monoterapia adjuvante 5- FU no dMR estágio II (sem benefício, possivelmente prejudicial)
Resumo das provas	MSH6 somatic loss-of-function in crc produces dMMR/MSI-H phenotype. Pan-tumor MSI-H ICI eligibility (pembrolizumab per KEYNOTE-158, dostarlimab per GARNET) supersedes tumor-specific lines via tissue-agnostic FDA approval. 1L mCRC: pembrolizumab monotherapy (KEYNOTE-177) — mPFS 16.5 vs 8.2 mo vs chemo. Adjuvant ICI in stage III dMMR CRC under investigation; deferral of adjuvant 5-FU appropriate in stage II dMMR (chemoinsensitive). Neoadjuvant dostarlimab in dMMR rectal cancer → 100% cCR (Cercek 2022).

Notas

Perda somática de MSH6 → teste de cascata opcional (reflexo confirmação de germline fortemente recomendada; ~30% dos tumores de dMMR têm causa germina). A elegibilidade do ICI do PNI-tumor MSI-H substitui linhas específicas do tumor.

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