Melanoma metastático: raciocínio BRAF / IO de primeira linha

Objectivos didáticos

1. Identificar o estado BRAF V600, o estado de desempenho, a função de órgãos e as entradas de carga de doença necessárias antes da seleção do melanoma metastático em primeira linha.
2. Explique por que a inibição de pontos de controlo duplos (nivolumab + ipilimumab) é a coluna vertebral padrão da imunoterapia, quando é preferida a anti-PD-1 com agente único, e onde combinações direcionadas com BRAF se encaixam.
3. Reconheça obrigações paralelas — histórico autoimune, RM do cérebro para doença do SNC ativa, infecção / hepatite triagem — que não alteram a chamada canônica de IO, mas alterar o plano de segurança.

Num olhar

• O teste BRAF V600E/K é necessário antes do plano de primeira linha, pois direciona os pacientes entre OI e estratégias direcionadas.
• Nivolumab + ipilimumab is the canonical IO backbone for fit patients without contraindications; relatlimab + nivolumab is an alternative dual checkpoint combination.
• Encorafenib + binimetinib (or dabrafenib + trametinib) is the canonical BRAF-targeted track for V600-mutant disease — typically used when IO is contraindicated or rapid response is needed.
• Metástases cerebrais ativas, doença autoimune, comorbidades de grau orgânico-falha e estado gestacional são obrigações paralelas que moldam o plano de segurança mesmo quando o regime sistêmico está inalterado.
• Este capítulo é um auxílio de aprendizagem escrito pela OpenOnco, não conteúdo oficial da ESMO ou uma atividade de crédito CME.

Diagnóstico e biomarcador mínimo

Antes de elaborar o plano de primeira linha em melanoma metastático, o capítulo espera confirmada histologia metastática, teste BRAF V600E/K sobre a lesão metastática ou, quando não viável, sobre o tumor primário com discussão sobre risco de discordância, estado de desempenho basal e função de órgão, LDH e entradas de carga de doença (sinal prognóstico CheckMate-067), RM no cérebro quando os sintomas do SNC estão presentes, e uma revisão autoimune-história antes de qualquer inibidor do ponto de checkpoint. O capítulo é explícito de que os testes NRAS e KIT são úteis para sequenciamento, mas não para encaminhar a decisão IO-versus-alvo de primeira linha.

Entidades ligadas

Fontes das secções

• SRC-NCCN-MELANOMA-2025 Melanoma cutâneo NCCN
• SRC-ESMO-MELANOMA-2024 Melanoma cutâneo ESMO

Lógica de decisão de IO de primeira linha

OpenOnco keeps nivolumab + ipilimumab as the canonical first-line IO backbone for fit metastatic melanoma patients without absolute contraindications to dual checkpoint inhibition (CheckMate-067). Single-agent pembrolizumab is the canonical default when the patient cannot tolerate the higher autoimmune risk of dual IO (KEYNOTE-006). Relatlimab + nivolumab (anti-LAG-3 + anti-PD-1) is an additional dual-checkpoint option with a different toxicity profile (RELATIVITY-047). The chapter expects the learner to weigh autoimmune history, organ function, and disease tempo against these three IO options before reaching for targeted therapy.

Entidades ligadas

Fontes das secções

• SRC-CHECKMATE-067-LARKIN-2019 Sobrevivência de cinco anos com Nivolumab e Ipilimumab combinados em melanoma avançado
• SRC-KEYNOTE-006-ROBERT-2015 Pembrolizumab versus Ipilimumab no Melanoma Avançado
• SRC-RELATIVITY-047-TAWBI-2022 Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma

Quando a terapêutica direcionada pelo BRAF passa para a primeira linha

BRAF V600E/K-mutant disease pulls dabrafenib + trametinib or encorafenib + binimetinib into the canonical first-line conversation. The OpenOnco model uses targeted therapy first when rapid response is needed (high tumor burden, symptomatic disease, organ-threatening progression) or when IO is contraindicated (active uncontrolled autoimmune disease, recent organ transplantation, severe baseline immune dysfunction). The default in BRAF-mutant disease without these features remains IO first because durable IO responses outperform the duration of targeted-therapy benefit in most prospective evidence.

Entidades ligadas

Fontes das secções

• SRC-COMBI-D-LONG-2014 Inibição combinada BRAF e MEK versus Inibições BRAF em Melanoma
• SRC-COMBI-V-ROBERT-2015 Melhora da sobrevivência global no melanoma com Dabrafenib e Trametinib combinados
• SRC-COLUMBUS-DUMMETT-2018 Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial

Armadilhas comuns

Do not treat regimen selection as the whole task. A history of moderate or severe autoimmune disease is a parallel obligation that may move dual IO down the list even in a fit BRAF-wild-type patient. Active brain metastases are a treatment-planning emergency that pulls upfront stereotactic radiosurgery and dexamethasone planning into the conversation; the systemic IO choice may not change but the safety plan does. Hepatitis B/C reactivation risk requires baseline screening before any checkpoint inhibitor. None of these alter the canonical first-line call by themselves but missing them changes the trajectory of care.

Entidades ligadas

Fontes das secções

• SRC-NCCN-MELANOMA-2025 Melanoma cutâneo NCCN
• SRC-ESMO-MELANOMA-2024 Melanoma cutâneo ESMO

Casos sintéticos trabalhados

• patient_melanoma_braf_v600_nivo_ipi BRAF V600 melanoma mutante: IO escolhido como 1L - IO-primeiro raciocínio na doença mutante BRAF examples/patient_melanoma_braf_v600_nivo_ipi.json
• patient_melanoma_braf_v600_dab_tram BRAF V600 melanoma mutante: terapêutica direcionada como 1L - rota direcionada de resposta rápida examples/patient_melanoma_braf_v600_dab_tram.json
• patient_melanoma_braf_wt_pembro_mono BRAF melanoma selvagem: pembrolizumab com agente único - selecção de IO com agente único, ponderação da história autoimune examples/patient_melanoma_braf_wt_pembro_mono.json