Las mutaciones de pérdida de función FBXW7 ocurren en ~10–15% del CRC y resultan en estabilización de m...
Vista determinista de la entidad fuente YAML. La autoridad clínica sigue con los ID de fuente citados y estado de firma del revisor.
| ID | BMA-FBXW7-CRC |
|---|---|
| Tipo | Relevancia terapéutica |
| Situación | reviewed 2026-05-04 | pending_clinical_signoff | actionability review required |
| Enfermedades | DIS-CRC |
| Fuentes | SRC-ESMO-CRC-2024 SRC-NCCN-COLON-2025 |
Hechos relativos a la posibilidad de adoptar medidas
| Biomarcador | BIO-FBXW7 |
|---|---|
| Variante | Mutación de pérdida de función del FBXW7 en el carcinoma colorrectal (~10–15%); marcador de estabilización/resistencia de la oncoproteína; no se aprobó el tratamiento dirigido por el FBW7 |
| Enfermedad | DIS-CRC |
| El nivel de ESCAT | IV |
| Combinaciones recomendadas | FOLFOX or FOLFIRI ± bevacizumab or cetuximab (RAS/RAF wild-type) — standard 1L mCRC regardless of FBXW7 status, Pembrolizumab 200 mg q3w — 1L MSI-H/dMMR mCRC (KEYNOTE-177); test MSI/MMR, not FBXW7 |
| Resumen de las pruebas | FBXW7 loss-of-function mutations occur in ~10–15% of CRC and result in stabilization of multiple oncoproteins (NOTCH1/2, MYC, CCNE1, mTOR, JUN, MCL-1) that are normally targeted by the SCF-FBXW7 E3 ubiquitin ligase complex for proteasomal degradation. (1) WNT intersection: FBXW7 regulates β-catenin in some contexts; FBXW7 loss + APC mutation is common in CRC (both WNT pathway alterations, different nodes). (2) NOTCH pathway: FBXW7 loss stabilizes NOTCH — investigational gamma-secretase inhibitors (nirogacestat, AL101) target Notch processing, not downstream FBXW7 substrates. (3) Resistance implications: FBXW7 loss confers resistance to CDK4/6 inhibitors (via CCNE1 stabilization), anti-NOTCH agents, and potentially mTOR inhibitors (via mTOR stabilization). Not an independent predictive biomarker for any approved CRC therapy. (4) MSI-H co-occurrence: FBXW7 mutation is more common in MSI-H CRC (~20–25% MSI-H vs ~7% MSS); MSI-H remains the actionable determinant for immunotherapy (pembrolizumab). No approved targeted therapy exploits FBXW7 deficiency in CRC. ESCAT IV: no actionable ther... |
Notas
ESCAT IV: La mutación FBXW7 en el CRC no tiene implicación terapéutica actual más allá de las pruebas estándar MSI/MMR/RAS/BRAF. Puntos clave: (1) La mutazione FBW7 no es un diagnóstico de acompañamiento para ningún agente aprobado. (2) Es un predictor de resistencia para inhibidores CDK4/6 (via CCNE1), relevante sólo si el CRK entraba en ensayos de inhibidores de CDK4/6. (3) Cuando se encuentra la mutación FBXW7 en NGS, el paso clínicamente accionable es confirmar el estado MSI/MMR (si no se ha hecho ya) — enriquecimiento FBxW7 de MSI-H significa que el estado de MSI-H es el hallazgo accionable. (4) Nirogacestat (inhibidor de la gamma-secretasa, aprobado por la FDA para el tumor desmoide) apunta al procesamiento de la entalladura — mecanísticamente relevante para la estabilización del sustrato de NOTCH en tumores FBW7-mutantes, pero aprobación específica de desmoides; sin datos de CRC.
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