Patient
WM-2L-CARD-001 · Algorithm: ALGO-WM-2L
Clinical significance of mutations (ESCAT / OncoKB)
Tumor-board context — the engine does not use these tiers to rank tracks
| Biomarker | Variant | ESCAT | OncoKB | Clinical significance | Drugs | Sources |
|---|
| BIO-CXCR4-WHIM | CXCR4 WHIM-like nonsense / frameshift mutations (C-terminal truncation, e.g., S338X, R334X); ~30-40% of MYD88-L265P Waldenström macroglobulinemia | IB | 3A | CXCR4 WHIM-like mutations co-occur in ~30-40% of MYD88-L265P Waldenström macroglobulinemia and confer relative resistance to ibrutinib (BTKi) — lower ORR and major-response rate, slower kinetics of IgM decline (Treon NEJM 2015 — initial cohort; Castillo Blood 2020 — confirmation) per SRC-NCCN-BCELL-2025, SRC-ESMO-WM-2024. CXCR4 status drives 1L therapy selection in WM: in CXCR4-mutated patients, guidelines list bendamustine + rituximab (BR) or proteasome-inhibitor- based regimens (BDR — bortezomib/dex/rituximab) as preferred over BTKi monotherapy; in CXCR4-WT patients, BTKi monotherapy (ibrutinib or zanubrutinib) is preferred. Mavorixafor (CXCR4 antagonist) has FDA orphan designation for WHIM but is investigational in WM. | bendamustine + rituximab (1L CXCR4-mutated WM per SRC-NCCN-BCELL-2025, SRC-ESMO-WM-2024)
bortezomib + dexamethasone + rituximab (BDR, 1L CXCR4-mutated alternative per SRC-NCCN-BCELL-2025)
zanubrutinib monotherapy (1L CXCR4-mutated alternative — preserved efficacy vs ibrutinib in CXCR4-mut subgroup of ASPEN trial per SRC-NCCN-BCELL-2025) | - SRC-NCCN-BCELL-2025
- SRC-ESMO-WM-2024
- SRC-ONCOKB
|
| BIO-MYD88-L265P | L265P | IA | 1 | MYD88 L265P present in >90% of WM. Activates NF-κB via BTK/IRAK signaling — rationale for BTKi. Ibrutinib monotherapy (iNNOVATE substudy 2 / arm A — Treon et al. NEJM 2015 R/R; iNNOVATE — Dimopoulos et al. NEJM 2018 1L+R/R with rituximab) and zanubrutinib (ASPEN — Tam et al. Blood 2020) FDA-approved. CXCR4 WHIM-like co-mutation reduces but does not abolish response. | zanubrutinib (preferred per ASPEN — fewer cardiac AE vs ibrutinib)
ibrutinib monotherapy
ibrutinib + rituximab
BR (chemo-immuno alternative) | - SRC-NCCN-BCELL-2025
- SRC-ESMO-WM-2024
|
Treatment options (2 tracks)
- Indication
- IND-WM-2L-VRD
- Regimen
- Bortezomib + Rituximab + Dexamethasone (BDR) × 6-8 cycles — chemo-free alternative for r/r WM (incl CXCR4-WHIM-mutated)
- Drugs + NSZU
- Bortezomib (DRUG-BORTEZOMIB) 1.3 mg/m² · SC days 1, 8, 15, 22 of each 35-day cycle (weekly × 4, then 13-day rest) · SC ⚠ NSZU — not for this indication
- Rituximab (DRUG-RITUXIMAB) 375 mg/m² · IV day 1 OR weekly × 4 induction, then maintenance per protocol · IV ⚠ NSZU — not for this indication
- Dexamethasone (DRUG-DEXAMETHASONE) 40 mg · PO/IV days 1, 8, 15, 22 of each 35-day cycle · PO ⚠ NSZU — not for this indication
- Supportive care
- SUP-PJP-PROPHYLAXIS, SUP-HSV-PROPHYLAXIS, SUP-HBV-PROPHYLAXIS
- Hard contraindications
- CI-HBV-NO-PROPHYLAXIS, CI-BORTEZOMIB-SEVERE-NEUROPATHY
- Reason
- Alternative track presented for HCP consideration
- Indication
- IND-WM-2L-CARFILZOMIB-CXCR4MUT
- Regimen
- Carfilzomib + Rituximab + Dexamethasone (CaRD) × 6 cycles — for CXCR4-WHIM-mutated WM (BTKi-resistant subset)
- Drugs + NSZU
- Carfilzomib (DRUG-CARFILZOMIB) 20 mg/m² days 1+2 of cycle 1, then 36 mg/m² days 1, 2, 8, 9, 15, 16 of subsequent cycles · IV days 1+2, 8+9, 15+16 of each 28-day cycle × 6 · IV ⚠ NSZU — not for this indication
- Rituximab (DRUG-RITUXIMAB) 375 mg/m² · IV day 2 of each cycle · IV ⚠ NSZU — not for this indication
- Dexamethasone (DRUG-DEXAMETHASONE) 20 mg · IV/PO before carfilzomib doses (premed + therapeutic) · PO ⚠ NSZU — not for this indication
- Supportive care
- SUP-PJP-PROPHYLAXIS, SUP-HSV-PROPHYLAXIS, SUP-HBV-PROPHYLAXIS
- Hard contraindications
- CI-HBV-NO-PROPHYLAXIS, CI-LVEF-LOW-FOR-ANTHRACYCLINE
- Reason
- Alternative track presented for HCP consideration
Pre-treatment investigations
Investigations before treatment start · critical / standard / desired · merged across tracks
| ID | Name | Priority | Category | Needed for |
|---|
| TEST-BM-ASPIRATE | Аспірат кісткового мозку (цитологія + flow + цитогенетика + молекулярка) | Critical | histology | all tracks |
| TEST-BM-TREPHINE | Трепанобіопсія кісткового мозку (core-біопсія) | Critical | histology | all tracks |
| TEST-CBC | Загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою | Critical | lab | all tracks |
| TEST-CECT-CAP | КТ органів грудної клітки/черевної порожнини/таза з внутрішньовенним контрастуванням | Critical | imaging | all tracks |
| TEST-CMP | Розширений біохімічний аналіз крові | Critical | lab | all tracks |
| TEST-FLOW-CYTOMETRY | Імунофенотипування методом проточної цитометрії | Critical | histology | all tracks |
| TEST-HBV-SEROLOGY | Серологія HBV: HBsAg, anti-HBc, anti-HBs | Critical | lab | all tracks |
| TEST-HCV-ANTIBODY | Антитіла до HCV | Critical | lab | all tracks |
| TEST-HIV-SEROLOGY | Серологія ВІЛ (антитіла HIV-1/2 + p24) | Critical | lab | all tracks |
| TEST-LFT | Печінкові проби (АЛТ, АСТ, білірубін, ЛФ, ГГТП, альбумін) | Critical | lab | all tracks |
| TEST-PREGNANCY | β-ХГЛ (тест на вагітність) | Critical | lab | standard |
| TEST-SPEP-UPEP | Електрофорез білків сироватки та сечі з імунофіксацією | Critical | lab | all tracks |
| TEST-ECHO | Ехокардіографія (ТТЕ) з оцінкою ФВ ЛШ | Standard | imaging | all tracks |
| TEST-IMMUNOGLOBULINS | Кількісні імуноглобуліни (IgG, IgA, IgM) | Standard | lab | all tracks |
| TEST-NGS-LYMPHOID-PANEL | NGS-панель лімфоїдних мутацій | Desired | genomic | all tracks |
Red flags — PRO / CONTRA aggressive
PRO-AGGRESSIVE
Triggers that push toward the aggressive track
- Waldenström with symptomatic hyperviscosity syndrome (serum viscosity >4 cp typical, or symptomatic at any level): blurred vision, headache, retinal hemorrhage, mucosal bleeding, neurologic dysfunctionRF-WM-HYPERVISCOSITY
CONTRA-AGGRESSIVE
Hard contraindications to escalation
- Active or latent HBV without antiviral prophylaxis is an absolute contraindication to starting B-cell-depleting / immunomodulatory monoclonal antibody therapy (anti-CD20, anti-CD30 ADC, anti-CD38). Severe HBV reactivation hepatitis risk including fulminant hepatic failure.CI-HBV-NO-PROPHYLAXIS
- Pre-treatment LVEF <50% is an absolute contraindication to anthracycline-containing regimens (R-CHOP, Pola-R-CHP, ABVD, BV-AVD, etc.). Cardiotoxicity from doxorubicin is dose-cumulative and often irreversible; starting with already-impaired function risks acute decompensation.CI-LVEF-LOW-FOR-ANTHRACYCLINE
What NOT to do
Explicit prohibitive rules, each grounded in a regimen / supportive care / contraindication entity
Standard plan (IND-WM-2L-VRD)
- Не починати BDR без HBV скринінгу + entecavir prophylaxis при HBsAg+ або anti-HBc+.
- Не призначати rituximab при symptomatic hyperviscosity без plasmapheresis спочатку — IgM flare risk.
- Не використовувати bortezomib при pre-existing Grade ≥2 peripheral neuropathy — absolute CI; switch до carfilzomib (CaRD).
- Не використовувати twice-weekly IV bortezomib — weekly SC substantially reduces peripheral neuropathy.
- Не пропускати acyclovir HSV/VZV prophylaxis протягом proteasome inhibitor therapy.
- Не пропускати dexamethasone dose reduction до 20 mg якщо age >75 або frail — steroid toxicity (infection, hyperglycemia, falls).
- Не забути PJP prophylaxis протягом ≥6 міс після останньої anti-CD20 dose.
- Не ігнорувати new peripheral neuropathy — reduce bortezomib або switch до CaRD якщо Grade ≥3 або painful.
Aggressive plan (IND-WM-2L-CARFILZOMIB-CXCR4MUT)
- Не призначати без CXCR4 status check — drug particularly justified для WHIM-mutated subset (informational stratification).
- Не пропускати baseline ECHO + LVEF assessment — carfilzomib cardiotoxicity signal substantial.
- Не ігнорувати new dyspnea / chest pain / hypertension >180/110 — cardiology consult immediately.
- Не пропускати pre-carfilzomib hydration (NS 250-500 mL IV) — TLS + cardiac protection.
- Не починати без HBV скринінгу + entecavir prophylaxis.
- Не призначати rituximab при symptomatic hyperviscosity без plasmapheresis спочатку.
- Не пропускати acyclovir HSV/VZV prophylaxis протягом proteasome inhibitor therapy.
- Не ігнорувати TLS prophylaxis cycle 1 при high-burden disease.
- Не забути off-label disclosure — carfilzomib registered for r/r MM; WM off-label.
Timeline
Treatment timeline — derived from regimen + monitoring schedule
Standard plan
Induction · Bortezomib + Rituximab + Dexam
35-day cycles × 6-8 cycles induction; rituximab maintenance optional based on response/depth
Aggressive plan
Induction · Carfilzomib + Rituximab + Dexa
28-day cycles × 6 cycles induction; rituximab maintenance optional based on response
MDT brief
Skills (required) — mandatory virtual specialists (1)
Skills (recommended) — for consideration (3)
- Клінічний фармацевт recommended
Хіміоімунотерапевтичний схема — drug-drug interactions, dose adjustments, premedication.
skill: clinical_pharmacistv0.1.0reviewed 2026-04-25STUBsign-offs: 0lead: TBD
- Молекулярний генетик / молекулярний онколог recommended
Indication посилається на actionable геномний біомаркер — потрібна інтерпретація мутації / target / actionability.
skill: molecular_geneticistv0.1.0reviewed 2026-04-25STUBsign-offs: 0lead: TBD
- Патолог (загальний) recommended
Підтвердження гістології лімфоми + оцінка ризику трансформації (DLBCL/Richter).
Owns: OQ-CD20-CONFIRMATION
skill: pathologistv0.1.0reviewed 2026-04-25STUBsign-offs: 0lead: TBD
Open questions (3, 1 blocking)
BLOCKING OQ-CD20-CONFIRMATION
Чи підтверджено CD20+ статус гістологією (IHC)? Без CD20+ rituximab/obinutuzumab не показані.
Anti-CD20 терапія — основа для більшості ліній; відсутність експресії CD20 повністю змінює regimen.
→ pathologist
OQ-STAGING-COMPLETE
Чи виконано повне стадіювання (Lugano + PET/CT або CT)?
Прогноз і вибір треку залежать від stage та tumor burden.
→ radiologist
OQ-LDH-CURRENT
Який актуальний LDH? Маркер пухлинного навантаження і трансформації.
LDH входить у прогностичні індекси індолентних лімфом.
→ hematologist
Data quality
- Missing critical: cd20_ihc_status, lugano_stage
- Missing recommended: ldh_ratio_to_uln, fib4_index, pet_ct_date
- Unevaluated RedFlags: RF-WM-FRAILTY-AGE, RF-WM-HIGH-RISK-BIOLOGY, RF-WM-HYPERVISCOSITY, RF-WM-INFECTION-SCREENING, RF-WM-MYD88-L265P-ACTIONABLE, RF-WM-TRANSFORMATION-PROGRESSION
Skill catalog (4/16 activated in this plan)
All registered virtual specialists. ✓ — activated for this case; ○ — not activated (available for other clinical scenarios).
| Specialist | skill_id | Version | Last reviewed | Sign-offs | Domain |
|---|
| Specialist з клітинної терапії (CAR-T) | cellular_therapy_specialist | v0.1.0 | 2026-04-25 | 0 | cellular_therapy |
| Клінічний фармацевт | clinical_pharmacist | v0.1.0 | 2026-04-25 | 0 | clinical_pharmacy |
| Гематолог / онкогематолог | hematologist | v0.1.0 | 2026-04-25 | 0 | hematology_oncology |
| Гематопатолог (специфічно для лімфом / лейкозів / мієломи) | hematopathologist | v0.1.0 | 2026-04-25 | 0 | hematopathology |
| Інфекціоніст / гепатолог | infectious_disease_hepatology | v0.1.0 | 2026-04-25 | 0 | infectious_diseases |
| Медичний онколог (хіміотерапевт солідних пухлин) | medical_oncologist | v0.1.0 | 2026-04-25 | 0 | solid_oncology |
| Молекулярний генетик / молекулярний онколог | molecular_geneticist | v0.1.0 | 2026-04-25 | 0 | molecular_oncology |
| Паліативна допомога | palliative_care | v0.1.0 | 2026-04-25 | 0 | palliative_care |
| Патолог (загальний) | pathologist | v0.1.0 | 2026-04-25 | 0 | pathology |
| Сімейний лікар / терапевт | primary_care | v0.1.0 | 2026-04-25 | 0 | primary_care |
| Психолог / онкопсихолог | psychologist | v0.1.0 | 2026-04-25 | 0 | psychosocial |
| Радіотерапевт (променева терапія) | radiation_oncologist | v0.1.0 | 2026-04-25 | 0 | radiation_oncology |
| Лікар-радіолог | radiologist | v0.1.0 | 2026-04-25 | 0 | diagnostic_imaging |
| Соціальний працівник / кейс-менеджер | social_worker_case_manager | v0.1.0 | 2026-04-25 | 0 | psychosocial |
| Хірург-онколог | surgical_oncologist | v0.1.0 | 2026-04-25 | 0 | surgical_oncology |
| Specialist з трансплантації (BMT) | transplant_specialist | v0.1.0 | 2026-04-25 | 0 | cellular_therapy |
Sources cited
- SRC-ESMO-WM-2024: ESMO Clinical Practice Guideline on Waldenström Macroglobulinaemia (2024)
- SRC-NCCN-BCELL-2025: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: B-Cell Lymphomas (v.2.2025)
Експериментальні опції (клінічні дослідження)
Останнє оновлення: 2026-04-26 · ctgov.
Жодного активного трайла для цього сценарію в ctgov не знайдено.
Доступність опцій в Україні
Per-track UA registration · НСЗУ · cost · access pathway. Render-time metadata; engine selection не залежить від цих полів (CHARTER §8.3).
| Опція | Реєстрація UA | НСЗУ | Cost orientation | Access pathway |
|---|
| Standard plan Bortezomib + Rituximab + Dexamethasone (BDR) × 6-8 cycles — chemo-free alternative for r/r WM (incl CXCR4-WHIM-mutated) (REG-VRD-WM) | ✓ зареєстровано | ✓ покривається | ₴-? — verify pathway | НСЗУ formulary |
| Aggressive plan Carfilzomib + Rituximab + Dexamethasone (CaRD) × 6 cycles — for CXCR4-WHIM-mutated WM (BTKi-resistant subset) (REG-CARFILZOMIB-WM) | ✓ зареєстровано | ✓ покривається | ₴-? — verify pathway | НСЗУ formulary |
Інформація про ціни — orientation. Перевіряти у конкретній аптеці / foundation / трайл-сайті. Status updated: 2026-04-27.